Quali sono i modelli e gli approcci e come migliorare la terapia per l’HLH?
Confermare una diagnosi di Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) può essere difficile per diversi motivi: la rarità della patologia, la sintomatologia variabile con cui si presenta, test diagnostici non ancora accettati definitivamente dalla comunità scientifica e la natura non specifica di segni e sintomi condivisi con altre malattie.
Poiché la sopravvivenza dei pazienti è strettamente dipendente da una diagnosi tempestiva e accurata e dall’inizio precoce della terapia, ritardi diagnostici spesso influiscono negativamente sul malato. Ma a quali modelli di consultazione medica e a quali approcci diagnostici e di trattamento fanno riferimento gli specialisti che si occupano di HLH?
A queste domande ha cercato di rispondere un recente articolo pubblicato sulla rivista americana Journal of Pediatrics (1) dal gruppo del Dr. Fluchel M.
L’ipotesi di lavoro dei ricercatori americani è stata quella di dimostrare che, nonostante il protocollo HLH-94 le linee guida HLH-2004, esiste una variabilità nell’approccio diagnostico/terapeutico tra medici che si occupano di HLH/MAS (sindrome da attivazione macrofagica) in età pediatrica.
Grazie ad un sondaggio sul web i ricercatori hanno raccolto le risposte di 231 medici ospedalieri che lavorano nelle diverse specialità (ematologia/oncologia, reumatologia, pediatria, terapia intensiva, e immunologia). Ai medici sono stati sottoposti due scenari clinici: il primo riguardava un paziente affetto da HLH associato al virus di Epstein-Barr (EBV), il secondo da artrite idiopatica giovanile sistemica (sJIA).
I risultati del sondaggio
La prima domanda posta agli intervistati riguardava gli specialisti da consultare in prima istanza nei due casi clinici.
La maggior parte degli intervistati ha risposto che preferiva consultare un ematologo/oncologo nel caso di HLH indotta da EBV e un reumatologo nel caso di MAS.
Interessante notare che due terzi degli specialisti in reumatologia hanno dichiarato di preferire di essere consultati per primi nel caso di HLH indotto da EBV.
I dati pubblicati mostrano una variabilità significativa nella consultazione tra medici specialisti che lavorano nelle terapie intensive pediatriche, i pediatri ospedalieri e gli specialisti di pediatria generale. Nell’articolo, questa variabilità è stata interpretata come incertezza tra gli specialisti sul modo migliore di classificare questi pazienti che però potrebbe rappresentare un ostacolo alla diagnosi tempestiva così cruciale per l’inizio della terapia.
Anche nell’approccio diagnostico i risultati della ricerca americana mostrano un’ampia variabilità nelle risposte dei medici di diverse specialità.
Per esempio i medici di ematologia/oncologia pediatrica hanno indicato di preferire maggiormente test diagnostici utilizzati per confermare l’HLH primaria, mentre quelli di reumatologia e allergologia/immunologia hanno indicato più spesso la loro propensione per la valutazione di marcatori infiammatori come la velocità di eritrosedimentazione e la proteina C-reattiva.
Come sottolineato dagli autori dell’articolo, questa variabilità nella scelta dei test potrebbe indicare una difficoltà nel cambiare la routine diagnostica da parte dei medici, nel timore di perdere risultati importanti che potrebbero influire sulla sopravvivenza di un paziente.
L’incidenza della variabilità delle scelte terapeutiche sul trattamento dell’HLH
Il sondaggio ha inoltre incluso domande sulla propensione nella scelta delle opzioni terapeutiche.
Come è noto, il protocollo terapeutico attualmente comprende trattamenti antinfiammatori (corticosteroidei) associati ad immunosoppressori e/o a trattamenti che inibiscono la proliferazione cellulare come dexametasone e etoposide (2).
Per il trattamento dell’HLH, le preferenze raccolte tra i medici di ematologia/oncologia pediatrica rispecchiano le indicazioni derivanti dagli studi clinici HLH-94 e HLH-2004, per i quali desametasone ed etoposide sono i cardini della terapia.
Diametralmente opposte sono invece quelle di reumatologi e allergologi/immunologi che preferiscono le terapie specifiche contro le citochine, inclusa l’Anakinra, l’antagonista del recettore IL-1, in combinazione con gli steroidi e il trattamento della malattia scatenante sottostante.
Questo risultato non è sorprendente alla luce delle nuove linee guida introdotte dall’American College of Rheumatology nel trattamento della MAS e della artrite giovanile idiopatica (3).
Inoltre non sorprende che alcuni medici sviluppino un approccio diagnostico orientato verso il tipo di malattia che vedono più spesso e utilizzino conseguentemente terapie specifiche.
Altro dato rilevante è che non solo si è registrata una variabilità nella propensione al trattamento verso specifiche caratteristiche patologiche della malattia (proliferazione, alterazione immunitaria, infiammazione) ma anche nella scelta del tipo di farmaco.
Gli intervistati hanno indicato per esempio una predilezione per i corticosteroidi, gli ematologi/oncologi hanno dato la loro preferenza al desametasone rispetto al metilprednisolone.
Ciò può essere dovuto all’uso del desametasone negli studi clinici, nonché alla preoccupazione da parte degli operatori di ematologia/oncologia di un coinvolgimento del sistema nervoso centrale nell’HLH.
Allo stesso modo, la letteratura per il trattamento della MAS ha storicamente caratterizzato la terapia con metilprednisolone per via endovenosa.
Non sorprende che l’uso di etoposide sia più gradito ai medici di ematologia/oncologia, che usano regolarmente la chemioterapia citotossica, e l’etoposide può essere cruciale nella stabilizzazione di alcuni pazienti con HLH familiare, poiché si ritiene che compensi il difetto citotossico.
La proposta per migliorare la diagnosi e la terapia della HLH
Lo studio è indubbiamente riuscito mostrare la variabilità, rispetto ai modelli di consulenza, degli approcci diagnostici e delle pratiche terapeutiche, tra i medici delle specialità più coinvolte nella diagnosi di HLH/MAS e cioè ematologia e reumatologia.
Inoltre, mette in risalto alcune criticità quali per esempio la mancanza di protocolli istituzionali per aiutare a guidare lo specialista nella diagnosi e il trattamento dell’HLH/MAS e la carenza di una cooperazione “diagnostica”.Infatti il 67% degli intervistati ritiene che la creazione di un “team di consulenza” HLH/MAS migliorerebbe la cura dei pazienti (4).
In definitiva l’articolo scientifico propone la standardizzazione di algoritmi di gestione del paziente da parte delle istituzioni e un approccio multidisciplinare all’HLH/MAS.
L’implementazione di questa proposta potrebbe incidere favorevolmente nell’accelerare la diagnosi e il trattamento precoce di queste sindromi, migliorando così i risultati terapeutici.
La proposta avanzata da questo studio viene totalmente condivisa e supportata da AILE.
Auspichiamo che una valutazione sulla variabilità della gestione del paziente HLH/MAS possa essere condotta anche in Italia attraverso il coinvolgimento di medici delle aziende ospedaliere e dei presidi locali dove più difficile è incontrare un paziente affetto, data la rarità di queste sindromi e quindi più complessa la loro diagnosi.
Bibliografia
- Carter-Febres M, Lozano-Chinga M, Thomsen W, Treemarcki EB, James KE, Fluchel M. Variation of Diagnostic Approaches and Treatment Practices for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis/Macrophage Activation Syndrome Among Pediatric Subspecialists. J Pediatr. 2023 Apr;255:65-71.e6.
- Wegehaupt O, Wustrau K, Lehmberg K, Ehl S. Cell Versus Cytokine – Directed Therapies for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) in Inborn Errors of Immunity. Front Immunol. 2020;11:808.
- Onel KB, Horton DB, Lovell DJ, Shenoi S, Cuello CA, Angeles-Han ST, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: therapeutic approaches for oligoarthritis, temporomandibular joint arthritis, and systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol 2022;74:553-69.
- Halyabar O, Chang MH, Schoettler ML, Schwartz MA, Baris EH, Benson LA, et al. Calm in the midst of cytokine storm: a collaborative approach to the diagnosis and treatment ofhemophagocytic lymphohistiocytosis and macrophage activation syndrome. Pediatr Rheumatol Online J. 2019;17:7.