Il Dr.ssa Prencipe è un medico che lavora presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Dipartimento di Ematologia / Oncologia pediatrica, terapia cellulare e genica, Roma, diretto dal Prof. Franco Locatelli. Fa parte dell’equipe del centro per il trapianto Emopoietico e Terapie Cellulari. L’articolo proposto per la competizione il Miglior Articolo Scientifico si intitola “A novel disorder involving dyshematopoiesis, inflammation, and HLH due to aberrant CDC42 function.” In questo articolo si identifica una nuova condizione ematologica / autoinfiammatoria, chiamata sindrome di NOCARH, identificata in quattro pazienti diversi.
Gli autori di questo lavoro affrontano il problema legato alla variabilità a livello molecolare dell’HLH. Se infatti dal punto di vista clinico l’HLH può essere definita univocamente caratterizzata dal iper-infiammazione e conseguente attivazione e espansione macrofagica, i meccanismi molecolari alla base della patologia sono diversi e nonostante la causa primaria siano mutazioni che portano a difetti della citotossicità delle cellule natural killer e il linfociti T CD8+, esistono un numero elevato di pazienti HLH definiti secondari che non presentano difetti genetici noti e hanno manifestazioni cliniche differenti difficili a volte da classificare. Da qui l’interesse sempre crescente nell’identificare nuove mutazioni genetiche associate all’HLH e tratti distintivi a livello clinico e molecolare che consentano una diagnosi precoce. Ed è proprio questo che hanno fatto gli autori.
Usando approcci molecolari molto innovativi e studi sia biochimici che funzionali gli autori presentano un nuovo fenotipo, una sindrome chiamata NOCARH caratterizzata a livello clinico da esordio neonatale, difetti in tutte e tre le componenti cellulari del sangue (pancitopenia), autoinfiammazione, rash cutanei e episodi di HLH. Gli autori non solo descrivono la sindrome a livello clinico evidenziando questi aspetti specifici, ma utilizzano studi molecolari sia in vivo che in vitro per capirne i meccanismi, dimostrando che essa è causata da una mutazione fino ad ora non caratterizzata nel gene CDC24. Il gene era già noto: funziona come un interruttore del ciclo cellulare necessario per regolare meccanismi molto importanti e mutazioni in questo gene erano state descritte perché associate a difetti della crescita, dismorfismi facciali, difetti neurologici ecc. La mutazione descritta dagli autori, invece non era stata ancora associata a malattie specifiche e per la prima volta gli autori la caratterizzano dal punto di vista funzionale dimostrando che causa alterazioni nei processi di sviluppo delle cellule tra cui quelle staminali ematopoietiche con conseguenti difetti nello sviluppo e migrazione di cellule mieloidi e eritroidi. Descrivono una mutazione responsabile di un cambiamento di un solo aminoacido nella proteina fa sì che la proteina CDC24 così mutata non è più in grado di legare altre proteine che sono responsabili della localizzazione cellulare dell’actina che a sua volta regola la formazione del citoscheletro, ovvero l’impalcatura della cellula. Gli autori provano che questo difetto è specificatamente associato con questa sindrome NOCARH e quindi ne è un fattore chiave, perché la mancata localizzazione dell’actina, provoca un conseguente difetto nella proliferazione, migrazione di cellule ematopoietiche e composizione del midollo osseo. In particolare gli autori trovando che questi difetti sono associati a over produzione dell’interleuchina IL-18 che è un co-stimolatore della produzione di INFγ che è un mediatore comune delle forme di HLH. Questa iper-attivazione di INFγ per iper-proliferazione dell’IL-18 sarebbe un tratto distintivo di questa sindrome e spiegherebbe così l’insorgenza dell’HLH, oltre agli altri tratti clinici osservati. Gli autori suggeriscono che proprio questo fattore possa essere considerato come un biomarcatore per distinguere questa sindrome da altre forme di HLH. A riprova di ciò gli autori riportano che i pazienti sono stati trattati con emapalumab e analinra da 28 a 100 giorni dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche con risultati positivi per ciò che riguarda il recupero di neutrofilie piastrine e normalizzazione dei livelli di IL-18. Gli autori osservano che mutazioni in geni con un ruolo nella rimodellamento del citoscheletro delle cellule immunitarie mediato dall’actina sono stati descritti in disordini ematologici/auto-infiammatori, infatti definiscono anche questa nuova sindrome come actinopatia infiammatoria ad alto rischio di HLH, e concludono che la possibilità di indentificare tratti distintivi non solo a livello clinico, ma soprattutto molecolare può rappresentare un passo importante per la diagnosi precoce di forme non classiche di HLH e l’identificazione di trattamenti più efficaci perché più specifici.
Articolo
Lam MT, Coppola S, Krumbach OHF, Prencipe G, Insalaco A, Cifaldi C, Brigida I, Zara E, Scala S, Di Cesare S, Martinelli S, Di Rocco M, Pascarella A, Niceta M, Pantaleoni F, Ciolfi A, Netter P, Carisey AF, Diehl M, Akbarzadeh M, Conti F, Merli P, Pastore A, Levi Mortera S, Camerini S, Farina L, Buchholzer M, Pannone L, Cao TN, Coban-Akdemir ZH, Jhangiani SN, Muzny DM, Gibbs RA, Basso-Ricci L, Chiriaco M, Dvorsky R, Putignani L, Carsetti R, Janning P, Stray-Pedersen A, Erichsen HC, Horne A, Bryceson YT, Torralba-Raga L, Ramme K, Rosti V, Bracaglia C, Messia V, Palma P, Finocchi A, Locatelli F, Chinn IK, Lupski JR, Mace EM, Cancrini C, Aiuti A, Ahmadian MR, Orange JS, De Benedetti F, Tartaglia M. A novel disorder involving dyshematopoiesis, inflammation, and HLH due to aberrant CDC42 function. J Exp Med. 2019 Dec 2;216(12):2778-2799.