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La sorprendente variabilità geografica del gene della Perforina

La sorprendente variabilità geografica del gene della Perforina

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In una conversazione sulla HLH, il presidente di AILE mi espresse un giorno due curiosità: 1. Se fosse possibile identificare un’origine geografica comune dell’HLH in base alla segregazione delle varianti genomiche nel gene Perforina (PRF1) e 2. Capire se i portatori sani di tali varianti siano in qualche modo avvantaggiati durante alcuni tipi di infiammazioni.
Cercando tra articoli scientifici di recente pubblicazione mi sono imbattuta nel lavoro di Willenbring et al., della Mayo Clinic di Rochester, USA, il quale ha tentato di dare delle risposta a queste domande.
Gli autori partono da una semplice considerazione: la risposta immunitaria è tanto più efficace quanto più le molecole che la compongono sono in grado di “modificarsi”, facendo fronte e debellando qualsiasi nuovo agente patogeno. Questa capacità si fonda sulla variabilità genetica, ossia sulla presenza di differenze genetiche che producono nel tempo molecole non esattamente identiche. L’esempio più eclatante di variabilità è il gene del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe I e II la cui gamma di molecole leggermente diverse permette al sistema immunitario di riconoscere moltissimi patogeni e di innescare così risposte infiammatorie specifiche. Gli autori, ispirandosi alla diversità genetica di MHC, e utilizzando ExAC, un database in cui sono catalogati 60,706 genomi umani, hanno provato a misurare la variabilità del gene PRF1.
Il primo risultato sorprendente è la constatazione che PFR1 è una molecola che varia molto come dimostrato dall’ identificazione di 460 varianti nella parte codificante del gene, 10 volte di più di quelle conosciute finora. Il secondo è che la diversità del gene PRF1 è simile a quella della MHC e più alta di altri geni del sistema immunitario come TNFalpha, Complement 8 (C8). Questo significa che la Perforina è una molecola altamente polimorfica e quindi in grado di rispondere attraverso l’infiammazione ad una vasta gamma di patogeni. Inoltre gli autori, attraverso la selezione di 33 mutazioni missenso con una frequenza allelica >0.001 e di cui è noto l’impatto sull’attività perforinica, sono stati in grado di associare particolari mutazioni nel gene PRF1 a determinate popolazioni.

Come si può vedere dalla tabella, sono state categorizzate 6 popolazione ognuna identificabile da specifiche varianti nel gene del PRF1. Per esempio gli Europei Non-Finnici presentano la variante Asn252Ser, e Ala91Val e si distinguono dai Finlandesi per la Gly149Ser, mentre gli Asiatici occidentali si distinguono da quelli meridionali per Arg410trp. Questo risultato dà una risposta alla prima domanda del presidente di AILE : è possibile cioè basandosi sulla varianti tipiche di una popolazione, identificare un’origine geografica comune dell’HLH.

Altro dato interessante, è che il gene PRF1 risulta meno variabile più ci si allontana dall’equatore, suggerendo che la ricchezza di patogeni tipica delle zone equatoriali è responsabile della pressione selettiva su PRF1 e quindi della sua ampia diversità genetica. Un’ipotesi intrigante suggerita dal team di scienziati, è che le mutazioni che riducono l’attività della PRF1 danno un vantaggio all’individuo che le porta in quanto potrebbero contrastare l’entrata di patogeni nel cervello attraverso la barriera ematoencefalica. L’ipotesi, caro presidente, rimane purtroppo ancora da provare.

Articolo
Willenbring RC, Ikeda Y, Pease LR, Johnson AJ. Human perforin gene variation
is geographically distributed. Mol Genet Genomic Med. 2018 Jan;6(1):44-55

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