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Scoperto un nuovo sottotipo genetico che causa l’HLH: la proteina RhoG regola l’attivazione dei linfociti T e NK

Abbiamo descritto in più occasioni quali sono i meccanismi molecolari che conducono alla HLH familiare (fHLH). Oggi riprendiamo l’argomento perché un team internazionale di scienziati in Finlandia, Norvegia, Svezia e Austria hanno scoperto un nuovo meccanismo che ha come oggetto la proteina RhoG (1). Ma partiamo dall’inizio. Sappiamo che la fHLH è causata da alterazioni in diversi geni necessari per il corretto funzionamento, movimento e rilascio di granuli citotolitici (GC) da parte delle cellule T e delle cellule Natural Killer (NK). Queste varianti geniche determinano l’incapacità dei linfociti T e delle NK, di uccidere una cellula bersaglio infetta (ad esempio, infetta da virus). Di conseguenza, il corpo umano secerne messaggeri biologici, le cosiddette “citochine”, che generano una massiccia attivazione immunitaria e conseguentemente una iper-infiammazione che può condurre alla morte in breve tempo. 

RhoG regola la citotossicità dei linfociti

La storia di questa nuova scoperta è iniziata con un paziente finlandese, un bambino che aveva sviluppato una HLH grave all’età di quattro mesi e per il quale non erano state trovate mutazioni nei geni causativi dell’HLH, sebbene la malattia rilevata nel piccolo paziente fosse associata a una ridotta capacità citotossica delle cellule T e NK.  Ulteriori analisi genetiche tramite il sequenziamento dell’esoma, (ndr: la parte genica attiva del genoma umano) hanno rivelato delle alterazioni geniche deleterie nel gene che produce la proteina RhoG. Successive analisi biochimiche e funzionali dei linfociti del bambino T e NK hanno dimostrato che l’assenza di RhoG influenza la migrazione cellulare, la formazione di sinapsi immunitarie (SI) e il rilascio di GC e quindi la rimozione delle cellule infette.

RhoG, la super proteina

RhoG è un piccolo enzima che libera energia dalla scissione del GTP, una molecola ubiquitaria nell’ organismo umano. Attraverso la sua attività enzimatica è in grado di regolare processi biologici chiave, tra cui la proliferazione cellulare, la dinamica del citoscheletro (ndr, l’impalcatura che permette alle cellule di avere una forma) e il traffico delle vescicole (2). Sebbene sia noto che RhoG è importante per la dinamica del citoscheletro di microtubuli e actina in vari tipi di cellule, Kalinichenko et al (1) hanno scoperto un nuovo ruolo di RhoG nella modulazione del citoscheletro durante il rilascio dei GC nei linfociti T e NK.

RhoG

Il meccanismo è il seguente (vedi figura): dopo l’attivazione, i linfociti T polarizzano e migrano verso la cellula bersaglio tramite la polimerizzazione dell’actina sul bordo anteriore della cellula, dove si concentra RhoG. I linfociti T entrano quindi in contatto con le cellule bersaglio, dove formano un SI stabile guidata dall’accumulo di actina e RhoG. Nel frattempo i GC, presenti nel citoplasma dei linfociti T, vengono traportati nella SI dove l’actina, depositata in precedenza, viene rimossa dall’azione combinata di RhoG e una seconda proteina chiamata MUNC13-4 per permettere a ciascun granulo di agganciarsi e di riversare il contenuto citotossico nella cellula target, permettendo la sua eliminazione. Le mutazioni deleterie nel gene che produce RhoG, trovate nel bimbo finlandese impediscono che questa proteina svolga il suo ruolo, precludendo così il corretto rilascio dei GC e di fatto permettendo la sopravvivenza delle cellule infette che sono la causa del processo a cascata che porta alla iper-infiammazione caratteristica della fHLH.  

Un processo diagnostico più accurato per i pazienti

La comprensione di questo nuovo meccanismo molecolare dell’HLH familiare, permette ora ai ricercatori di effettuare diagnosi genetiche migliorate e ottenere dati per potenziare lo sviluppo di trattamenti terapeutici mirati. Vorrei chiudere questo report citando le parole del Prof. Saarela, Direttore del Centro di Medicina Molecolare Norvegia, nonché direttore del gruppo finlandese che ha partecipato al lavoro scientifico. “Le strette connessioni tra diagnostica clinica e ricerca aiutano a definire la diagnosi molecolare per i pazienti affetti da malattie rare che soffrono di disturbi non ancora identificati. Fornisce inoltre l’opportunità di scoprire nuovi geni della malattia e di comprendere i loro meccanismi patogenetici, che possono avere un impatto sulla gestione e sulla prognosi della malattia”.

AILE, in sintonia con questa visione, sostiene da anni la ricerca scientifica perché l’HLH diventi presto una malattia facilmente diagnosticabile e curabile.

 

Fonti

  1. Kalinichenko A, Perinetti Casoni G, Dupré L, et al. RhoG deficiency abrogates cytotoxicity of human lymphocytes and causes hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2021;137(15):2033-2045.
  2. Mosaddeghzadeh N, Ahmadian MR. The RHO Family GTPases: Mechanisms of Regulation and Signaling. Cells. 2021 Jul 20;10(7):1831.

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