Gli sforzi nell’identificare i geni associati all’HLH
Nell’ultimo ventennio lo sforzo dei ricercatori nell’identificare geni associati alla sindrome dell’HLH è cresciuto esponenzialmente. Grazie a questo impegno oggi sappiamo, per esempio, che l’HLH genetico si manifesta nelle forme familiari (fHLH) come malattia primaria. Sappiamo anche che la malattia si verifica sporadicamente nella cosiddetta HLH secondaria. Attraverso indagini molecolari è stato possibile stabilire che alterazioni genetiche in 12 geni conosciuti (Tabella e [1]), contribuiscono allo sviluppo delle forme primarie e che il malfunzionamento genico è causato da varianti che provocano la perdita di funzione della proteina che codificano (varianti “loss of function”).
Nonostante l’acquisizione di una conoscenza scientifica approfondita dei geni e delle loro varianti, in quasi il 10% dei pazienti con sospetta diagnosi di fHLH non si individua nessuna delle mutazioni patogeniche note.
Ciò significa che non tutti i geni coinvolti nella suscettibilità alla fHLH sono stati ancora identificati.
La scoperta del gene NBAS
Un primo passo è stato compiuto dal gruppo di ricerca guidato dal dr Zhang R. affiliato al Centro di Ematologia Oncologica dell’ospedale Pediatrico di Pechino.
In uno studio scientifico pubblicato recentemente [2], i ricercatori hanno illustrato i risultati dell’analisi genetica dopo sequenziamento esomico/genomico del DNA isolato da 13 pazienti con sospetta diagnosi di fHLH.
L’analisi genetica ha incluso oltre al paziente anche i genitori utilizzando la cosiddetta analisi “dei trio”.
L’analisi bioinformatica condotta su un totale di 6 milioni di varianti geniche identificate nei 13 pazienti, ha permesso ai ricercatori di ricostruire 58 genotipi diversi.
In due individui con diagnosi di presunta fHLH, le varianti trovate hanno coinvolto entrambi gli alleli di un nuovo gene: il gene NBAS.
Questa evidenza scientifica si inquadra perfettamente nel principio che le varianti geniche, per essere implicate nella suscettibilità alla fHLH, debbano indurre la perdita di funzione della proteina (“loss of function”).
Cosa sappiamo del gene NBAS
Le informazioni che abbiamo a tutt’oggi su NBAS è che mappa sul cromosoma 2 e che fa parte di un complesso proteico di ancoraggio di vescicole di trasporto al reticolo endoplasmatico all’interno delle cellule.
È quindi coinvolto nel trasporto intracellulare e regola a monte la via di degranulazione citotossica che è difettosa nella fHLH (fig).
La convalida del ruolo di questo gene nella patologia è stata ottenuta dai ricercatori cinesi mediante l’analisi genetica di un gruppo di 224 pazienti pediatrici affetti da fHLH.
I risultati pubblicati mostrano che varianti bialleliche nel gene NBAS sono presenti solo nel genoma di tre pazienti, in cui non è stata identificata nessuna delle varianti patogene nei geni HLH noti.
Pertanto NBAS può essere annoverato a tutti gli effetti tra i geni candidati nella suscettibilità alla fHLH.
Successivamente, il gruppo cinese ha esplorato la rilevanza del gene NBAS nella HLH attraverso studi funzionali.
Gli autori hanno dimostrato che la funzione citotossica e la degranulazione delle cellule Natural Killer e i linfociti T citossici sono difettose nei pazienti con varianti bialleliche in NBAS e affetti da HLH ricorrente, rispetto ai genitori sani. Inoltre, hanno dimostrato nei pazienti NBAS, il recupero totale della capacità citotossica delle cellule immunitarie dopo trapianto di cellule ematopoietiche. Infine, i ricercatori hanno attestato, con ulteriori studi condotti in vitro, che NBAS è il gene responsabile delle manifestazioni cliniche e che è essenziale per la funzionalità citolitica delle cellule immunitarie.
Conclusioni
In conclusione, questo articolo fornisce sufficienti evidenze scientifiche per considerare NBAS come uno dei geni predisponenti alla fHLH e che mutazioni che mappano in posizioni diverse del gene possono essere associate a manifestazioni individuali cliniche differenti.
Bibliografia
- Canna SW, Marsh RA. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2020 Apr 16;135(16):1332-1343.
- Bi X, Zhang Q, Chen L, Liu D, Li Y, Zhao X, Zhang Y, Zhang L, Liu J, Wu C, Li Z, Zhao Y, Ma H, Huang G, Liu X, Wang QF, Zhang R. NBAS, a gene involved in cytotoxic degranulation, is recurrently mutated
in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Hematol Oncol. 2022 Jul 28;15(1):101.