Anakinra è efficace nel trattamento delle HLH secondarie?

Prima di Anakinra… con la ricerca sull’HLH a che punto siamo?

La nostra comprensione della HLH è sicuramente progredita negli ultimi 20 anni, favorendo lo sviluppo diagnostico e terapeutico. Sappiamo che la HLH familiare o primaria si presenta durante la prima infanzia ed è spesso attribuita a mutazioni in entrambi gli alleli (omozigosi) o in uno solo degli alleli (eterozigosi) di geni che fanno parte della cosiddetta via citolitica dei linfociti (1).

La HLH secondaria (sHLH) è invece principalmente associata ad alterazioni croniche del sistema immunitario che risponde in modo abnorme a malattie provocate da infezioni, neoplasie e malattie reumatiche. In quest’ultimo caso, la sHLH viene chiamata sindrome da attivazione macrofagica o MAS.
Per una completa panoramica sulle cause delle sHLH vi rimando all’articolo (2) e al blog pubblicato sul sito AILE nel 2022.

Quali sono gli approcci terapeutici all’HLH?

Gli approcci terapeutici alla sHLH si concentrano essenzialmente sulla inibizione della proliferazione delle cellule immunitarie (per esempio linfociti T, Natural Killer, monociti), sul controllo delle alterazioni immunitarie e sull’aspetto infiammatorio della patologia, caratterizzato da una incontrollata produzione di citochine pro-infiammatorie come l’interferone-γ, interleuchina-1 (IL-1), IL-6, IL-12, IL-18, e il TNF-alpha. Senza trattamento, il rischio per la vita è elevato sia nelle forme pediatriche che negli adulti.
Infatti, durante la presentazione iniziale della malattia, è necessario un trattamento intensivo, indipendente dalla causa, per raggiungere la stabilizzazione del paziente e dare la possibilità a coloro che diagnosticamente presentano la forma familiare di essere sottoposti al protocollo HLH-2004 e al trapianto di midollo osseo (3).

Più complessa è la gestione acuta della malattia nelle secondarie che include la terapia intensiva di supporto, l’utilizzo di farmaci antinfiammatori o chemioterapici e specifici trattamenti che dipendono dalla causa patologica che ha scatenato la HLH (4). Il protocollo HLH-2004, adattato al trattamento per gli adulti può essere rischioso sia perché dosi elevate di corticosteroidei o
chemioterapici possono nascondere la causa scatenante della HLH che rimane perciò non curata, sia per l’uso di sostanze altamente tossiche e ad elevata mortalità come l’etoposide.

Che cos’è Anakinra?

Anakinra è un nuovo trattamento terapeutico proposto per la fase acuta delle HLH.
È un farmaco biologico (cioè prodotto o estratto da materiale biologico) antagonista del recettore dell’IL-1beta, che è stato approvato come farmaco per il trattamento dell’artrite reumatoide già nel 2001 dalla FDA e l’anno successivo dall’EMA.
Nell’artrite reumatoide livelli elevati di IL-1 inducono la degradazione della cartilagine e stimolazione del riassorbimento osseo, provocando la sintomatologia artritica.
Il blocco del recettore a cui si lega IL-1, induce una riduzione dei sintomi e un progressivo rallentamento dei danni strutturali.

Questo avviene perchè Anakinra, è una proteina ricombinante che compete per il sito di legame del recettore per IL-1beta, inibendo il suo legame e quindi l’azione pro-infiammatoria di questa citochina. Per questo motivo sembra ideale per il trattamento delle forme sHLH, considerando l’aspetto infiammatorio che caratterizza questa sindrome.

La terapia basata su Anakinra è valida?

La validità della terapia antinfiammatoria basata su Anakinra è stata valutata in alcuni studi recenti (2, 3, 4,) ma vorrei focalizzare l’attenzione sul trial clinico retrospettivo pubblicato nel 2020 dal gruppo americano del Prof. Cron R.Q. (5). Lo studio ha infatti esaminato i benefici del trattamento con Anakinra in pazienti pediatrici con diagnosi di sHLH confermata, provocata da patologie reumatiche e non. Il gruppo di pazienti ha incluso 44 bambini con un’età media di 10 anni, di cui 38 sono stati sottoposti a test genetici.

Le analisi genetiche hanno confermato la forma secondaria nei due terzi dei pazienti, non avendo trovato mutazioni nei geni associati a HLH e identificato, in un terzo, mutazioni in eterozigosi, nei geni UNC13D, STXBP2, STX11, PRF1, and RAB27A, che rappresentano un rischio di sviluppare la malattia ma non ne sono la causa.

I risultati di questo studio clinico hanno messo in luce che, nei bambini, il trattamento con Anakinra migliora la sopravvivenza globale rispetto a quella di pazienti con fHLH o sHLH che hanno ricevuto terapie basate sull’etoposide e la porta al 73%.
Inoltre, i risultati scientifici indicano che mutazioni in eterozigosi nel gene associato alla HLH, STXBP2, rappresentano un fattore di rischio significativo per la mortalità nel contesto di HLH/MAS secondaria. Anakinra quindi può essere considerato a tutti gli effetti una terapia pediatrica efficace per la HLH/MAS secondaria che non sia causata da neoplasie (5).

Anakinra può essere utilizzato anche nelle terapie per gli adulti?

Assai limitate sono invece le indicazioni scientifiche sull’uso di Anakinra nelle sHLH degli adulti. Come nei casi pediatrici, i tassi di sopravvivenza in adulti trattati con Anakinra sono migliori di quelli riportati con la terapia a base di etoposide e ciò è più evidente in quei gruppi di pazienti in cui la sHLH è di natura reumatologica (6).
Inoltre, tutti gli studi clinici considerati mostrano che Anakinra è un farmaco ben tollerato con una tossicità minima. Questa è una caratteristica importante nel contesto della sHLH, in cui diventa cruciale la capacità di combinare terapie dirette alla causa della sHLH con terapie che bloccano il processo patologico.

In virtù di questi risultati, nel 2021 una commissione specialistica di medici inglesi ha raccomandato Anakinra come opzione terapeutica per sHLH in adulti e bambini di tutte le età (NHS-UK).
La commissione indica che il farmaco, se somministrato precocemente, stabilizza la condizione iperinfiammatoria dell’HLH consentendo la diagnosi e il trattamento della malattia scatenante che talvolta richiede tempi lunghi di trattamento.

Conclusioni

In conclusione, questo nuovo farmaco biologico, ben tollerato e dall’azione veloce può essere usato nella fase acuta della malattia sHLH per calmare la tempesta citochinica e per permettere quindi il trattamento delle cause patologiche. Sicuramente il gruppo di pazienti che ne beneficia di più sono quelli affetti da MAS in cui garantisce un elevato livello di sopravvivenza (86%) seguiti da quelli sHLH oncologici con il 50%.

La mancanza di studi comparativi affidabili è attualmente il limite principale per permettere di stabilire in maniera certa l’efficacia di Anakinra rispetto al trattamento standard.
Ci auguriamo che nuovi trial clinici per sHLH possano aiutare nella valutazione dell’efficacia e dei benefici di questo farmaco anche negli adulti.

Bibliografia

1. Wegehaupt O, Wustrau K, Lehmberg K, Ehl S. Cell Versus Cytokine – Directed Therapies for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) in Inborn Errors of Immunity. Front Immunol. 2020 May 8; 11:808.

2.  Miao Y, Zhang J, Chen Q, Xing L, Qiu T, Zhu H, Wang L, Fan L, Xu W, Li J. Spectrum and trigger identification of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: A single-center analysis of 555 cases. Front Immunol. 2022 Aug 12;13:970183

3. Birndt S, Schenk T, Heinevetter B, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: collaborative analysis of 137 cases of a nationwide German registry. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(4):1065- 1077.

4. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA, Bosch X. Adult haemophagocytic syndrome. Lancet. 2014 Apr 26;383(9927):1503-1516.

5. Eloseily EM, Weiser P, Crayne CB, et al. Benefit of Anakinra in Treating Pediatric Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol. 2020;72(2):326-334. doi:10.1002/art.41103

6. Naymagon L. Anakinra for the treatment of adult secondary HLH: a retrospective experience. Int J Hematol. 2022 Dec;116(6):947-955.