Nuove e fondamentali evidenze scientifiche sulla HLH
Al Bambino Gesù di Roma hanno scoperto una sottopopolazione di linfociti T nel sangue la cui presenza consente di diagnosticare l’HLH secondaria e predirne la gravità.
Il blog di questo mese vuole mettere in luce gli avanzamenti scientifici conseguiti con il lavoro di ricerca clinica svolto grazie anche al supporto finanziario dall’associazione AILE.
Il Dr. Merli, che lavora presso l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, è il vincitore del primo bando alla ricerca di AILE, reso possibile dalla raccolta fondi dei suoi associati.
Il progetto finanziato si intitola “Deep profiling of graft failure after allogeneic HSCT” (traduzione: Delineare in modo dettagliato l’insuccesso dell’attecchimento del trapianto dopo HSCT allogenico).
La ricerca si inserisce nell’attività che il Dr Merli e altri medici e ricercatori italiani conducono da tempo e che ha portato alla pubblicazione nel 2022 di due importanti articoli in prestigiose riviste scientifiche mediche.
Le osservazioni dell’articolo del Dott. Merli
Il primo documento riguarda il ruolo delle cellule Natural Killer (NK) nell’attecchimento del trapianto (1).
Nel 2021 un gruppo internazionale Ceco/Brasiliano in un articolo scientifico (2) suggeriva la necessità di rimuovere dal trapianto le cellule NK del donatore per eliminare i rischi legati agli effetti dannosi dell’Interferon-gamma (INFγ) prodotto proprio da queste cellule e favorire in questo modo l’attecchimento delle cellule staminali.
Il gruppo italiano ha avuto una diversa visione del ruolo dell’INFγ, e pur riconoscendo l’utilità di inibire la sua produzione, riteneva che non andassero rimosse le cellule producenti per il loro possibile ruolo nel controllo delle infezioni durante la HSCT.
Per verificare questa ipotesi il Dr. Merli ha collaborato con un gruppo di Tubinga (Germania) per poter collezionare due coorti con un numero totale di pazienti trapiantati pari a 307 ed analizzare in maniera dettagliata le cellule T e NK attraverso la quantificazione del numero e di tipi di marcatori di superficie cellulare.
I risultati dell’analisi sulle cellule NK
I risultati dell’analisi mostrano che la rimozione delle cellule NK dal trapianto incrementa il rischio di infezioni immediatamente dopo il trapianto e quindi confermano che l’INFγ svolge un ruolo di controllo delle infezioni durante il trapianto.
Perciò è preferibile la rimozione dell’INFγ attraverso l’uso di anticorpi monoclonali che ne bloccano l’azione specifica solo in quei pazienti in cui sia alto il rischio di rigetto.
Queste osservazioni hanno una importante valenza clinica: la prima è il riconoscimento del duplice ruolo dell’INFγ nei trapianti di cellule staminali, la seconda è che la rimozione delle cellule NK va fatta solo in alcuni soggetti il cui rischio viene valutato dai medici caso per caso.
La ricerca guidata dal Dott. De Benedetti
Anche il secondo articolo ha come oggetto l’INFγ o meglio la caratterizzazione di una seconda popolazione di globuli bianchi produttrici di questa citochina.
In passato abbiamo già riferito dell’analisi di una sottopopolazione di cellule T, le CD8+, che permette ai medici clinici di distinguere tra Sepsi e HLH primarie o associate a infezioni (3) (ndr: vedi blog giugno 2021).
Inoltre, è stato recentemente dimostrato che le citochine prodotte in risposta all’INFγ, CXCL9 e IL-6, sono dei biomarcatori specifici che permettono di individuare i bambini con HLH rispetto a sepsi o SIRS (4).
Rimaneva perciò da determinare il ruolo delle CD8+ nelle HLH secondarie.
Le osservazioni dei ricercatori
A questo scopo, ricercatori di diversi dipartimenti dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma guidati dal Prof. De Benedetti e in collaborazione anche con il Dr. Merli, hanno analizzato specificamente le CD8+ in pazienti affetti da HLH secondaria includendo la MAS (Macrophage activation Syndrome).
Attraverso la tecnica della citometria a flusso i ricercatori hanno analizzato le proteine di superfice dei linfociti CD8+, trovando una frequenza incrementata di cellule CD8+ T che esprimono la proteina antigenica CD4 identificando così una sottopopolazione di cellule CD8+ chiamate CD4dimCD8+.
La proteina CD4 ha una funzione molto importante nella trasduzione del segnale di riconoscimento antigenico che porta alla attivazione del sistema immunitario e al riconoscimento antigenico nel caso in cui le cellule B portino espresse l’antigene.
Le cellule T CD4dimCD8+ nei pazienti con MAS e HLH secondaria correlano con la gravità della malattia, suggerendo un loro coinvolgimento nella loro patogenesi e fornendo un nuovo marcatore diagnostico specifico per i due tipi di sindromi (5).
Diagnosticare l’HLH secondaria con un’analisi del sangue
Questi risultati apparsi sulla autorevole rivista internazionale “Blood” consentono di predire attraverso una semplice analisi del sangue, la gravità di bambini affetti da HLH secondaria e da MAS fornendo uno strumento molto efficace per un intervento terapeutico ottimale.
L’importanza di sostenere la ricerca scientifica
AILE ringrazia gli associati per il loro indispensabile supporto, grazie al quale abbiamo potuto contribuire al raggiungimento di un importante successo in campo scientifico.
Bibliografia
- Merli, Pietro et al. “NK cell content does not seem to influence engraftment in ex vivo T cell depleted haploidentical stem cell transplantation.” Stem cell reports vol. 17,3 (2022): 443-445.
- Lobo de Figueiredo-Pontes, Lorena et al. “Improved hematopoietic stem cell transplantation upon inhibition of natural killer cell-derived interferon-gamma.” Stem cell reports vol. 16,8 (2021): 1999-2013.
- Chaturvedi V et al. “T-cell activation profiles distinguish hemo- phagocytic lymphohistiocytosis and early sepsis”. Blood. 2021;137(17):2337-2346.
- Lin, Howard et al. “IFN-γ signature in the plasma proteome distinguishes pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis from sepsis and SIRS.” Blood advances vol. 5,17 (2021): 3457-3467.
- De Matteis, Arianna et al. “Expansion of CD4dimCD8+T cells characterizes macrophage activation syndrome and other secondary HLH.” Blood, blood.2021013549. 2 May. 2022